コロニアルシティで最も人気のある博物館のひとつで、最も印象的な建築物でもあります。1512年頃に完成したゴシックとルネッサンス様式のこの宮殿は、かつてクリストファー・コロンブスの息子ディエゴ・コロンブスとその妻マリア・デ・トレド(スペイン王フェルディナンドの姪)が住んでいたものです。スペイン広場とオザマ川を見渡すことができるこの宮殿は、アメリカ大陸最古の副王宮であり、最初の城塞宮殿でもあります。曲がりくねった階段は、保存状態の良い夫妻の寝室や、クリスタルシャンデリアに照らされた豪華なレセプションホールへと続き、スペイン貴族のためのイベントが開催された場所でもあるのです。