ย่านประวัติศาสตร์ที่สำคัญที่สุดของซานโตโดมิงโกยังเป็นย่านที่โรแมนติก มีชีวิตชีวา และวัฒนธรรมมากที่สุดอีกด้วยครั้งหนึ่งเคยเป็นบ้านของนักล่าอาณานิคมชาวสเปน ผู้สร้างเมืองที่มีกำแพงล้อมรอบเป็นต้นแบบสำหรับส่วนที่เหลือของอเมริกา พื้นที่แห่งนี้เต็มไปด้วยพิพิธภัณฑ์ โบสถ์ แหล่งช้อปปิ้ง โรงละคร ร้านอาหาร และสวนสาธารณะ พักในบ้านยุคอาณานิคมเก่าที่กลายมาเป็นโรงแรมบูติก เดินเล่นบนถนนคนเดิน Calle El Conde ซึ่งเต็มไปด้วยร้านค้า คาเฟ่ริมทาง และศิลปะข้างถนน และรับประทานอาหารในพลาซ่าที่ประดับไฟด้วยโคมไฟระหว่างทาง เยี่ยมชมสถานที่ที่เก่าแก่ที่สุดในอเมริกา รวมถึงมหาวิหารแห่งแรก ถนนลาดยางแห่งแรก อารามแห่งแรก โรงพยาบาลแห่งแรก มหาวิทยาลัยแห่งแรก และป้อมปราการทางทหารแห่งแรก