נבנתה בין 1510 ל-1540, הקתדרלה הראשונה של אמריקה - הידועה בשם קתדרלת סנטה איגלסיה בזיליקת נואסטרה סניורה דה לה אנקרקסיון או אננסיאסיון, פרימדה דה אמריקה - ממשיכה לעמוד גבוה במלוא הדרו מעל לב העיר הקולוניאלית. הבניין בן 500 השנים בסגנון גותי ממשיך לשמש כאתר החשוב ביותר לטקסים רשמיים ולחגיגות דתיות. סיור בפנים חושף את התקרה הגותית המעוטרת של הקתדרלה, ציורי שמן מהתקופה הקולוניאלית, חדרי קפלות קדושות, כמו גם אזור עם מצבות המכיל שרידי ארכיבישופים. שרידי כריסטופר קולומבוס נמצאו כאן במאה ה-19.