אחד המוזיאונים הפופולריים ביותר בעיר הקולוניאלית הוא גם המרשים ביותר בארכיטקטורה שלה. הושלם בסביבות 1512, ארמון זה בסגנון גותי ורנסנס היה פעם ביתם של דייגו קולומבוס, בנו של כריסטופר קולומבוס, ואשתו מריה דה טולדו, אחייניתו של מלך ספרד פרדיננד. עם נוף המשקיף על פלאזה דה אספנייה מצד אחד, ועל נהר אוזמה מהצד השני, זהו בית המשנה המלכותי העתיק ביותר ביבשת אמריקה, והארמון המבוצר הראשון, שהפך למוזיאון המציג רהיטים מהמאה ה-16, אמנות, כלי נגינה ו כלי נשק. גרמי מדרגות מפותלים מובילים אל חדרי השינה השמורים היטב של בני הזוג, ואל אולם הקבלה המפואר המואר בנברשת הקריסטל, בו נערכו אירועים עבור האצולה הספרדית.
