Адзін з самых папулярных музеяў Каланіяльнага горада таксама з'яўляецца найбольш уражлівым у архітэктуры. Завершаны каля 1512 года, гэты палац у стылі готыкі і рэнесансу калісьці быў домам Дыега Калумба, сына Хрыстафора Калумба, і яго жонкі Марыі дэ Таледа, пляменніцы караля Іспаніі Фердынанда. З відам на плошчу Іспаніі з аднаго боку і раку Озама з другога, гэта найстарэйшая віцэ-каралеўская рэзідэнцыя ў Амерыцы і першы ўмацаваны палац, ператвораны ў музей, які дэманструе мэблю 16-га стагоддзя, мастацтва, музычныя інструменты і зброі. Звілістыя лесвіцы вядуць да добра захаваных спальняў пары і да асветленай крыштальнымі люстрамі залы прыёмаў, дзе праводзіліся мерапрыемствы для іспанскай арыстакратыі.
