Med letoma 1510 in 1540 zgrajena prva ameriška katedrala, znana kot Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América, se še danes v vsej svoji veličini dviga nad središčem kolonialnega mesta. 500 let stara stavba v gotskem slogu še vedno služi kot najpomembnejši kraj za uradne slovesnosti in verske praznike. Ogled notranjosti razkriva okrašen gotski strop katedrale, oljne slike iz kolonialnega obdobja, prostore svetih kapel ter območje z nagrobniki, na katerih so posmrtni ostanki nadškofov. V 19. stoletju so tu našli tudi ostanke Krištofa Kolumba.
