Izgrađena između 1510. i 1540. godine, prva katedrala u Americi – poznata kao Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América – nastavlja da stoji visoko u svoj svojoj slavi nad srcem kolonijalnog grada. Zgrada u gotičkom stilu stara 500 godina i dalje služi kao najvažnije mjesto za službene ceremonije i vjerske proslave. Obilazak unutrašnjosti otkriva raskošan gotički strop katedrale, uljane slike iz kolonijalnog perioda, sobe sakralne kapele, kao i područje s nadgrobnim spomenicima koji sadrže posmrtne ostatke nadbiskupa. Posmrtni ostaci Kristofora Kolumba pronađeni su ovdje u 19. vijeku.
