Izgrađena između 1510. i 1540., prva katedrala u Americi—poznata kao Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América—i dalje stoji visoko u svom svom sjaju nad srcem kolonijalnog grada. 500 godina stara zgrada u gotičkom stilu i dalje služi kao najvažnije mjesto za službene ceremonije i vjerska slavlja. Obilazak unutrašnjosti otkriva raskošni gotički strop katedrale, uljane slike iz kolonijalnog razdoblja, svete prostorije kapele, kao i područje s nadgrobnim pločama s ostacima nadbiskupa. Ovdje su u 19. stoljeću pronađeni ostaci Kristofora Kolumba.
