Byggð á milli 1510 og 1540, fyrsta dómkirkjan í Ameríku - þekkt sem Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América - heldur áfram að standa hátt í allri sinni dýrð yfir hjarta nýlenduborgar. 500 ára byggingin í gotneskum stíl heldur áfram að þjóna sem mikilvægasti staðurinn fyrir opinberar athafnir og trúarhátíðir. Ferð um innanhúss sýnir íburðarmikið gotneskt loft dómkirkjunnar, olíumálverk frá nýlendutímanum, heilög kapelluherbergi, svo og svæði með legsteinum sem innihalda leifar erkibiskupa. Leifar Kristófers Kólumbusar fundust hér á 19. öld.
