Santo Domingo's meest historische buurt is ook de meest romantische, levendige en culturele. Ooit de thuisbasis van de Spaanse kolonialisten, die de ommuurde stad bouwden als model voor de rest van Amerika, is het een gebied vol met musea, kerken, winkels, theater, restaurants en parken. Verblijf in een voormalig koloniaal huis dat nu een boetiekhotel is geworden, wandel door de autovrije Calle El Conde, bezaaid met winkels, terrasjes en straatkunst, en dineer op met lantaarns verlichte pleinen. Bezoek onderweg de oudste plaatsen van Amerika, waaronder de eerste kathedraal, de eerste geplaveide straat, het eerste klooster, het eerste ziekenhuis, de eerste universiteit en het eerste militaire fort.
