La co-cathédrale de Saint-Jean l'Évangéliste est l'église la plus importante de la ville et le bâtiment d'où part la légende de l'origine de Sansepolcro. La première construction de la cathédrale de Sansepolcro remonte à la première moitié du XIe siècle. Elle est dédiée aux quatre évangélistes et au Saint-Sépulcre : selon la tradition, les reliques du sépulcre du Christ ont été transportées en ce lieu depuis la Terre sainte par deux pèlerins, Aegidius et Arcaneus. Un monastère a également été fondé à la même époque sur ordre de l'empereur Henri II, puis agrandi en 1100 et habité par des moines camalduleux à partir du milieu du 12e siècle.
En 1520, à la demande du pape Léon X, le diocèse de Sansepolcro a été créé, le séparant de celui de Città di Castello ; l'abbaye est alors devenue la cathédrale locale et a été dédiée à Saint Jean l'Évangéliste, le saint patron de la ville. Depuis 1986, l'église est devenue la co-cathédrale du nouveau diocèse, dont elle fait partie avec les villes d'Arezzo et de Cortona.
L'église présente un plan basilical du XIVe siècle à trois nefs ; la nef est recouverte d'un plafond en treillis (résultat des travaux de restauration de 1934-1943), tandis que les nefs latérales ont des voûtes d'arêtes. En plus du maître-autel, il y a six autres autels, dont quatre sont situés dans les nefs latérales, un à l'intérieur de la chapelle de la Sainte Face, et le dernier au bout de la nef droite.
L'intérieur de la cathédrale abrite de précieuses œuvres d'artistes locaux, notamment le crucifix de la Sainte Face datant de l'époque de Charlemagne, le polyptyque de la résurrection, le tabernacle en terre cuite d'Andrea della Robbia, l'ascension du Christ du Pérugin, etc.
