Construïda entre 1510 i 1540, la primera catedral d'Amèrica, coneguda com a Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América, continua destacant amb tota la seva glòria al cor de la Ciutat Colonial. L'edifici d'estil gòtic de 500 anys d'antiguitat continua sent el lloc més important per a cerimònies oficials i celebracions religioses. Recórrer l'interior descobreix el sostre gòtic ornamentat de la catedral, les pintures a l'oli de l'època colonial, les sales sagrades de la capella, així com una zona amb làpides que contenen les restes dels arquebisbes. Les restes de Cristòfor Colom es van trobar aquí al segle XIX.
