Az Evangélista Szent János társszékesegyház a város legfontosabb temploma, és az az épület, amelyből Sansepolcro eredetének legendája ered. A Sansepolcro-i székesegyház első építése a 11. század első felére tehető, a négy evangélistának és a Szent Sírnak szentelve: a hagyomány szerint Krisztus sírjának ereklyéit két zarándok, Aegidius és Arcaneus szállította ide a Szentföldről. Ugyanebben az időben II. Henrik császár parancsára kolostort is alapítottak, amelyet később, 1100-ban kibővítettek, és a 12. század közepétől kamalduli szerzetesek lakták.
1520-ban X. Leó pápa parancsára létrehozták a Sansepolcroi egyházmegyét, amely így különvált a Città di Castello egyházmegyétől; az apátság ekkor lett a helyi székesegyház, és a város védőszentjének, Szent János evangélistának szentelték. 1986 óta a templom az új egyházmegye társszékesegyháza, amelynek Arezzo és Cortona városokkal együtt része.
A templom 14. századi bazilika alaprajzú, háromhajós; a főhajót (az 1934-1943 közötti restaurálási munkálatok eredményeként) rácsos mennyezet fedi, míg az oldalhajókban keresztboltozat van. A főoltáron kívül hat másik oltár van, amelyek közül négy az oldalhajókban, egy a Szent Arc kápolnában, az utolsó pedig a jobb oldali mellékhajó végén található.
A székesegyház belsejében helyi művészek értékes alkotásai találhatók, többek között a Nagy Károly idejéből származó Szent Arc feszület, a feltámadás poliptichonja, Andrea della Robbia terrakotta tabernákuluma, Perugino Krisztus mennybemenetelét ábrázoló képe stb.