Con su cúpula renacentista, es la basílica de la Madonna dell'Umiltà la que delinea, junto con el campanario de la Piazza Duomo, el evocador horizonte de la ciudad de Pistoia. El santuario fue fundado en 1495 sobre los cimientos de la iglesia de S. Maria Forisportam que, situada a las puertas del primer círculo de murallas, era un punto de referencia para peregrinos y viajeros.
El 17 de julio de 1490, mientras las luchas intestinas hacían estragos en la ciudad, algunos creyentes vieron rasgarse la imagen de Nuestra Señora de la Humildad que allí se conservaba. Así, las autoridades locales decidieron honrar este acontecimiento con la construcción de un grandioso templo, en el que colocar el fresco sagrado del milagro. El proyecto inicial fue obra del arquitecto Giuliano da Sangallo y supuso la creación de un gran vestíbulo y una sala octogonal con cúpula. Sin embargo, unos años más tarde, con la interrupción del señorío de los Médicis, Sangallo se alejó de la zona, por lo que la dirección de la obra se encomendó al pistoiese Ventura Vitoni.
Sin embargo, el proceso de construcción fue muy largo y tuvo que interrumpirse varias veces por motivos económicos o por las vicisitudes internas de la ciudad, como la agria lucha entre las familias Panciatichi y Cancellieri, que se disputaban el poder político.
La cúpula, que tanto caracteriza el aspecto de la ciudad, no es, sin embargo, obra de Vitoni sino de Giorgio Vasari. De hecho, el Gran Duque de Toscana, Cosme I de Médicis, le pidió que completara la obra cuando Vitoni murió en 1522. Para realizar el techo de la gran cúpula, hoy la tercera más grande de Italia, Vasari se inspiró claramente en la S. Maria del Fiore florentina y brunellesca.