To właśnie bazylika Madonny dell'Umiltà ze swoją renesansową kopułą wyznacza, wraz z dzwonnicą na Piazza Duomo, sugestywną panoramę miasta Pistoia. Sanktuarium powstało w 1495 r. na fundamentach kościoła S. Maria Forisportam, który, usytuowany u bram pierwszego kręgu murów, był punktem odniesienia dla pielgrzymów i podróżnych.
17 lipca 1490 r., gdy w mieście szalały waśnie, niektórzy wierni zobaczyli, że zachowany tam obraz Matki Bożej Pokornej uległ rozdarciu. Miejscowe władze postanowiły więc uczcić to wydarzenie budową okazałej świątyni, w której umieszczono święty fresk przedstawiający cud. Początkowy projekt był dziełem architekta Giuliano da Sangallo i zakładał stworzenie dużego przedsionka oraz ośmiokątnej sali z kopułą. Kilka lat później jednak, wraz z przerwaniem działalności seigniorii Medyceuszy, Sangallo oddalił się z tego terenu i w związku z tym kierowanie pracami powierzono Pistoiese Ventura Vitoni.
Proces budowy był jednak bardzo długi i musiał być kilkakrotnie przerywany z powodów finansowych lub z powodu wewnętrznych zmienności miasta, takich jak gorzka walka między rodzinami Panciatichi i Cancellieri, które walczyły o władzę polityczną.
Kopuła, która tak charakteryzuje wygląd miasta, nie jest jednak dziełem Vitoniego, lecz Giorgio Vasariego. W rzeczywistości wielki książę Toskanii, Cosimo I de' Medici, poprosił go o dokończenie dzieła, gdy Vitoni zmarł w 1522 roku. Realizując wielki dach kopuły, obecnie trzeci co do wielkości we Włoszech, Vasari wyraźnie inspirował się florenckim i brunelleschowskim S. Maria del Fiore.