Püha Johannese evangelisti katedraal on linna tähtsaim kirik ja hoone, millest algab Sansepolcro päritolu legend. Sansepolcro katedraali esimene ehitus pärineb 11. sajandi esimesest poolest, mis on pühendatud neljale evangelistile ja pühale hauale: pärimuse kohaselt vedasid Kristuse haua säilmed siia Pühalt maalt kaks palverändurit, Aegidius ja Arcaneus. Samal ajal asutati keiser Henrik II käsul ka klooster, mida hiljem, 1100. aastal, laiendati ja mida alates 12. sajandi keskpaigast asustasid kamaldolastest mungad.
1520. aastal loodi paavst Leo X käsul Sansepolcro piiskopkond, mis eraldas selle Città di Castello piiskopkonnast; kloostrist sai seejärel kohalik katedraal ja see pühendati linna kaitsepühakule Püha Johannese evangelistile. Alates 1986. aastast on kirikust saanud uue piiskopkonna kaas-katedraal, kuhu ta kuulub koos Arezzo ja Cortona linnadega.
Kirik on 14. sajandist pärit kolmeköitelise basilika põhiplaaniga; kirikulaeva katab võra (1934-1943 tehtud restaureerimistööde tulemus), samas kui külglaevadel on ristvõlvid. Lisaks peaaltarile on veel kuus altarit, millest neli asuvad külgkoridorides, üks Püha näo kabelis ja viimane parempoolse vahekäigu lõpus.
Katedraali interjööris asuvad kohalike kunstnike väärtuslikud teosed, sealhulgas Püha näo krutsifiks, mis pärineb Karl Suure ajast, ülestõusmispilt, Andrea della Robbia terrakotta tabernaakel, Perugino Kristuse taevaminek jne.