La espléndida ciudad de Loreto, inmersa en la campiña marquesa, debe su fama al santuario donde se conserva y venera la Santa Casa de la Virgen María; un lugar sagrado, definido por Juan Pablo II como el " el verdadero corazón mariano del cristianismo ". El santuario ha sido durante siglos y todavía hoy es uno de los lugares de peregrinación más importantes del mundo católico. Ha sido visitada por unos 200 santos y bendecidos, y por numerosos Papas. Según una antigua tradición, hoy comprobada por investigaciones históricas y arqueológicas, la Santa Casa es la misma casa de Nazaret donde nació María, fue educada y recibió el anuncio angélico. La casa consistía en una habitación de mampostería que consistía en tres paredes de piedra colocadas para cerrar una cueva excavada en la roca.
La cueva se sigue venerando en Nazaret, en la Basílica de la Anunciación, mientras que los tres muros de piedra, según la tradición, fueron transportados a Loreto en 1294 cuando los cruzados fueron expulsados de Palestina. Los documentos y las excavaciones arqueológicas confirman la hipótesis de que los muros de la Santa Casa fueron transportados a Loreto en un barco, por iniciativa de la noble familia Angeli, que gobernaba en Epiro.
Un documento de 1294, recientemente descubierto, atestiguaría que Niceforo Angeli, déspota de Epiro, al conceder a su hija Ithamar en matrimonio con Felipe de Taranto, hijo del rey de Nápoles, Carlos II de Anjou, le dio una serie de bienes entre los que aparecen: " las piedras sagradas quitadas de la Casa de Nuestra Señora la Virgen Madre de Dios ". Desde mediados de 1400, para proteger estos humildes muros de piedra y para dar la bienvenida a la creciente multitud de peregrinos que visitaban la reliquia sagrada, se comenzó a trabajar en Loreto en la construcción del magnífico santuario.
Entre las obras más valiosas, el revestimiento de mármol que rodea las paredes de la Santa Casa, encargado por Julio II y diseñado por Bramante (1507) es considerado una de las más grandes obras maestras de la escultura.