Katedrála svätého Jána Evanjelistu je najvýznamnejším kostolom v meste a budovou, od ktorej sa odvíja legenda o vzniku Sansepolcra. Prvá stavba katedrály v Sansepolcre pochádza z prvej polovice 11. storočia a je zasvätená štyrom evanjelistom a Božiemu hrobu: podľa tradície sem relikvie Kristovho hrobu zo Svätej zeme preniesli dvaja pútnici, Aegidius a Arcaneus. V tom istom čase bol na príkaz cisára Henricha II. založený aj kláštor, neskôr v roku 1100 rozšírený a od polovice 12. storočia obývaný kamaldulskými mníchmi.
V roku 1520 bola na príkaz pápeža Leva X. vytvorená diecéza Sansepolcro, ktorá bola oddelená od diecézy Città di Castello; opátstvo sa stalo miestnou katedrálou a bolo zasvätené svätému Jánovi Evanjelistovi, patrónovi mesta. Od roku 1986 sa kostol stal spolukatedrálou novej diecézy, ktorej je súčasťou spolu s mestami Arezzo a Cortona.
Kostol má pôdorys baziliky zo 14. storočia s tromi loďami, pričom loď je zaklenutá krovom (výsledok reštaurátorských prác z rokov 1934-1943) a bočné lode majú krížové klenby. Okrem hlavného oltára je tu šesť ďalších oltárov, z ktorých štyri sa nachádzajú v bočných uličkách, jeden v kaplnke Svätej tváre a posledný na konci pravej uličky.
V interiéri katedrály sa nachádzajú cenné diela miestnych umelcov vrátane kríža Svätá tvár z čias Karola Veľkého, polyptychu Zmŕtvychvstanie, terakotového tabernákula od Andreu della Robbia, nanebovstúpenia Krista od Perugina atď.