Er entspringt dem Tessin und erstreckt sich über 49,9 km zwischen dem Tornavento in der Gemeinde Lonate Pozzolo und der Darsena von Porta Ticinese. Er hat keine Becken, da er das natürliche leichte Gefälle des Geländes ausnutzt.
Im 12. Jahrhundert, gleich nach dem Sieg Mailands über Kaiser Barbarossa, begann man mit dem Bau des Kanals auf dem Gebiet zwischen Mailand und Gaggiano, so dass er den Namen "Naviglio von Gaggiano" erhielt. Er wurde fertiggestellt, als er bereits 1272 von Gaggiano nach Mailand schiffbar wurde.
Die Schifffahrt auf dem Naviglio Grande erfolgte wie auf den anderen Navigli mit Kähnen mit flachem Boden (sie wurden cagnone, mezzane und borcelli genannt), und es war recht einfach, stromabwärts zu fahren. Die Fahrt flussaufwärts war etwas schwieriger, denn man brauchte Pferde und manchmal sogar Männer, um die Kähne über die Straße, die so genannte alzaia, zu ziehen.
Entlang der Außenbezirke des Naviglio Grande findet man städtische Sehenswürdigkeiten und schöne Wohnhäuser mit schattigen Gärten, die jahrhundertelang ein angenehmer Aufenthaltsort für den Mailänder Adel waren. Dazu gehören die Villa Gandini a Robecco sul Naviglio, die wegen ihrer Nutzung als Spielplatz zu Zeiten von Ludovico il Moro auch Villa Gaia genannt wird, sowie die Villa Mainer a Cassinetta di Lugagnano aus dem Jahr 1700.