Man kann nicht durch Sansepolcro fahren, ohne das Geburtshaus von Piero della Francesca zu besichtigen, vor allem, nachdem man seine Meisterwerke im Museo Civico bewundert hat. Das Haus ist ein prestigeträchtiges dreistöckiges Gebäude, das einzige, das von dem Renaissancemeister entworfen wurde. Heute ist das Haus der Sitz der Piero della Francesca Foundation und beherbergt ein kleines Museum und beeindruckende interaktive Pfade im Inneren. Das Geburtshaus von Piero della Francesca erzählt in einer eindrucksvollen Multimedia-Ausstellung die außergewöhnliche Geschichte seiner Beziehung zu Luca Pacioli, der Pieros Abhandlungen aufgriff und die mathematischen Modelle erläuterte, die seiner perspektivischen Maltechnik zugrunde liegen. Luca Pacioli, der später in Mailand mit Leonardo zusammenarbeitete, schuf die berühmten Körper, die diese geometrischen Proportionen repräsentieren, wie zum Beispiel das zwanzigseitige Ikosaeder.
Im Obergeschoss ist eine Ausstellung von Kopien der Schmuckstücke aus Piero della Francescas Werken zu sehen, die ebenfalls nach den Regeln der geometrischen Hierarchie der Renaissance entworfen wurden.