בזיליקת סן סימפליציאנו היא אנדרטה בעלת ערך היסטורי ואמנותי יוצא דופן ובעלת היסטוריה מורכבת מאוד. עם זאת, זה מעט ידוע לציבור הרחב, בוודאי הרבה פחות במיוחד מבזיליקת סנט ' אמברוגיו, אם כי חשיבותה לאורך מאות שנים דומה. אולי בגלל סימפליציאנוס, יורשו, אך גם מורה, של אמברוז, ואיש סודו של אוגוסטינוס הקדוש, שום טקסט לא הגיע אלינו.
היסטוריה בזיליקת סן סימפליציאנו היא אחת הכנסיות העתיקות ביותר במילאנו. יחד עם הבזיליקות של סן דיוניגי (כבר לא קיימות), סנט 'אמברוג' יו וסן נזארו זו אחת מארבע הבזיליקות שהבישוף אמברוגיו רצה להקים במאה הרביעית מחוץ לחומות העיר, בערך בארבע הנקודות הקרדינליות, כאילו מהווה מחסום מגן לעיר. בתחילה הוקדש למרי ולבתולות הקדושות (בזיליקת וירג ' ינום), לאחר מותו של אמברוז קיבל את שרידי הקדושים סיסיניוס, מות הקדושים ואלכסנדר, שנרצחו במהלך ההטפה באנאוניה (ואל די נון הנוכחי), שנשלח במתנה על ידי ויגיל הקדוש, הבישוף של טרנטו, לסנט סימפליציאנו, יורשו של אמברוז. לאחר שנקבר שם הוקדשה לו הבזיליקה (על פי כמה מומחים שינוי המסירות התרחש רק בעידן לומברד).
במשך מאות שנים הבניין, הממוקם במקור בבית קברות פגאני, עבר שינויים חשובים רבים. עד לפני זמן לא רב חשבו שלמעשה לא נותר דבר מהבנייה הנוצרית הקדומה המקורית וכי הכנסייה הנוכחית יכולה להיחשב רומנסקית מכל הבחינות. החל משנת 1944 התברר כי המערכת הנוצרית הקדומה עדיין קיימת לחלוטין וכי הדבר מאפשר לשחזר באופן אידיאלי במידה רבה את המראה המקורי.