Катедралата "Свети Йоан Евангелист" е най-важната църква в града и сградата, от която започва легендата за произхода на Сансеполкро. Първият строеж на катедралата в Сансеполкро датира от първата половина на XI в. и е посветен на Четиримата евангелисти и на Гроба Господен: според преданието мощите на Христовия гроб са пренесени на това място от Светите земи от двама поклонници - Егидий и Аркан. По същото време по заповед на император Хенри II е основан и манастир, който по-късно е разширен през 1100 г. и от средата на XII в. е обитаван от камалдолески монаси.
През 1520 г. по нареждане на папа Лъв X е създадена епархията Сансеполкро, която се отделя от епархията на Сита ди Кастело; тогава абатството става местна катедрала и е посветено на Свети Йоан Богослов, покровител на града. От 1986 г. църквата става съкатедрала на новата епархия, в която влиза заедно с градовете Арецо и Кортона.
Църквата има план на базилика от XIV в. с три кораба; корабът е покрит с фермов таван (резултат от реставрационни работи през 1934-1943 г.), а страничните кораби имат кръстосани сводове. Освен главния олтар има още шест олтара, четири от които са разположени в страничните коридори, един в параклиса на Светия лик, а последният - в края на десния коридор.
В интериора на катедралата се съхраняват ценни произведения на местни художници, сред които разпятието "Светото лице" от времето на Карл Велики, полиптихът "Възкресение Христово", теракотената скиния на Андреа дела Робия, възнесението на Христос на Перуджино и др.