Кафедральний собор Святого Іоанна Богослова є найважливішою церквою міста і будівлею, з якої починається легенда про походження Сансеполькро. Перше будівництво собору Сансеполькро відноситься до першої половини 11 століття, присвячене чотирьом євангелістам і Гробу Господньому: за переказами, мощі з гробу Христа були перенесені в це місце зі Святої Землі двома паломниками, Егідієм і Арканієм. Тоді ж за наказом імператора Генріха ІІ було засновано монастир, пізніше розширений у 1100 р., в якому з середини 12 ст. мешкали монахи-камальдолійці.
У 1520 році за велінням папи Лева Х була створена єпархія Сансеполькро, відокремивши її від єпархії Чітта-ді-Кастелло; абатство тоді стало місцевим кафедральним собором і було присвячене святому Іоанну Євангелісту, покровителю містечка. З 1986 року храм став кафедральним собором нової єпархії, до складу якої він увійшов разом з містами Ареццо та Кортона.
Костел має базилікальний план 14 ст. з трьома навами; нава перекрита кроквяним перекриттям (результат реставраційних робіт 1934-1943 рр.), бічні нави мають хрестові склепіння. Крім головного вівтаря, є ще шість інших вівтарів, чотири з яких розташовані в бічних нефах, один всередині каплиці Святого Лику, а останній - в кінці правого нефа.
В інтер'єрі собору зберігаються цінні роботи місцевих художників, серед яких розп'яття Святого Лику часів Карла Великого, поліптих Воскресіння, теракотова скинія Андреа делла Роббіа, Вознесіння Христа Перуджіно та ін.