První katedrála Ameriky, známá jako Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América, postavená v letech 1510 až 1540, se dodnes tyčí v celé své kráse nad srdcem koloniálního města. Pět set let stará budova v gotickém stylu nadále slouží jako nejdůležitější místo pro oficiální obřady a náboženské slavnosti. Prohlídka interiéru odhaluje zdobený gotický strop katedrály, olejomalby z koloniálního období, posvátné kaple a také prostor s náhrobky s ostatky arcibiskupů. V 19. století zde byly nalezeny ostatky Kryštofa Kolumba.
