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Uno de los museos más populares de la Ciudad Colonial es también su arquitectura más impresionante. Terminado hacia 1512, este palacio de estilo gótico y renacentista fue en su día el hogar de Diego Colón, hijo de Cristóbal Colón, y su esposa María de Toledo, sobrina del rey Fernando de España. Con vistas a la Plaza de España por un lado y al río Ozama por el otro, es la residencia virreinal más antigua de América y el primer palacio fortificado, convertido en museo que exhibe mobiliario, arte, instrumentos musicales y armas del siglo XVI. Unas escaleras serpenteantes conducen a los dormitorios de la pareja, muy bien conservados, y al lujoso salón de recepciones, iluminado con arañas de cristal, donde se celebraban los actos de la aristocracia española.
