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L'un des musées les plus populaires de la ville coloniale est également le plus impressionnant sur le plan architectural. Achevé vers 1512, ce palais de style gothique et Renaissance était autrefois la résidence de Diego Columbus, fils de Christophe Colomb, et de son épouse María de Toledo, nièce du roi Ferdinand d'Espagne. Avec une vue sur la Plaza de España d'un côté et sur la rivière Ozama de l'autre, c'est la plus ancienne résidence vice-royale des Amériques et le premier palais fortifié, transformé en musée présentant des meubles, des objets d'art, des instruments de musique et des armes du XVIe siècle. Des escaliers en colimaçon mènent aux chambres bien préservées du couple et à la somptueuse salle de réception éclairée par des lustres en cristal, où l'aristocratie espagnole organisait des événements.
