Eden najbolj priljubljenih muzejev v kolonialnem mestu je tudi arhitekturno najbolj impresiven. Ta palača v gotskem in renesančnem slogu, dokončana okoli leta 1512, je bila nekoč dom Diega Kolumba, sina Krištofa Kolumba, in njegove žene Marije de Toledo, nečakinje španskega kralja Ferdinanda. S pogledom na Plaza de España na eni strani in na reko Ozamo na drugi je najstarejša vladarska rezidenca v Ameriki in prva utrjena palača, spremenjena v muzej, v katerem so razstavljeni pohištvo, umetnost, glasbeni instrumenti in orožje iz 16. stoletja. Vijugaste stopnice vodijo do dobro ohranjenih spalnic zakoncev in do razkošne sprejemne dvorane, osvetljene s kristalnimi lestenci, v kateri so se odvijali dogodki za špansko aristokracijo.
