Viens no populārākajiem Koloniālās pilsētas muzejiem ir arī arhitektoniski iespaidīgākais. Šī gotikas un renesanses stilā celtā pils, kas pabeigta ap 1512. gadu, savulaik bija Kristofora Kolumba dēla Djego Kolumba un viņa sievas Marijas de Toledo, Spānijas karaļa Ferdinanda brāļadēla, māja. No tās paveras skats uz Plaza de España no vienas puses un uz Ozamas upi no otras puses, un tā ir vecākā vicekaraļa rezidence Amerikā un pirmā nocietinātā pils, kas pārvērsta par muzeju, kurā apskatāmas 16. gadsimta mēbeles, mākslas darbi, mūzikas instrumenti un ieroči. Vītņotās kāpnes ved uz labi saglabājušajām pāra guļamistabām un grezno, kristāla lustrām izgaismoto pieņemšanas zāli, kurā tika rīkoti Spānijas aristokrātijas pasākumi.