Uno dei musei più popolari della Città coloniale è anche il più imponente dal punto di vista architettonico. Completato intorno al 1512, questo palazzo in stile gotico e rinascimentale era un tempo la dimora di Diego Colombo, figlio di Cristoforo Colombo, e di sua moglie María de Toledo, nipote del re Ferdinando di Spagna. Con vista su Plaza de España da un lato e sul fiume Ozama dall'altro, è la più antica residenza regale delle Americhe e il primo palazzo fortificato, trasformato in un museo che espone mobili, arte, strumenti musicali e armi del XVI secolo. Le scale a chiocciola conducono alle camere da letto della coppia, ben conservate, e alla sontuosa sala dei ricevimenti illuminata da lampadari di cristallo, dove venivano ospitati gli eventi dell'aristocrazia spagnola.
