Un dos museos máis populares da Cidade Colonial é tamén o máis impresionante en arquitectura. Terminado arredor de 1512, este palacio de estilo gótico e renacentista foi no seu día a casa de Diego Colón, fillo de Cristóbal Colón, e da súa muller María de Toledo, sobriña do rei Fernando de España. Con vistas á Praza de España por un lado, e ao río Ozama por outro, é a residencia vicerrexia máis antiga de América, e o primeiro palacio fortificado, convertido nun museo que mostra mobles, arte, instrumentos musicais e do século XVI. armas. As escaleiras sinuosas conducen aos cuartos ben conservados da parella e ao fastuoso salón de recepción iluminado por candelabros de cristal onde se celebraban eventos para a aristocracia española.
