Üks populaarsemaid muuseume koloonialinnas on ka selle kõige muljetavaldavam arhitektuur. See 1512. aasta paiku valminud gooti ja renessanss-stiilis palee oli kunagi Christoph Kolumbuse poja Diego Kolumbuse ja tema abikaasa María de Toledo, Hispaania kuninga Ferdinandi vennatütre kodu. See on vanim kuninglik residentuur Ameerikas ja esimene kindlustatud palee, mis on muudetud muuseumiks, kus eksponeeritakse 16. sajandi mööblit, kunsti, muusikainstrumente ja relvi, ning kust avaneb vaade ühelt poolt Plaza de España väljakule ja teiselt poolt Ozama jõele. Keerulised trepid viivad paari hästi säilinud magamistoa ja küllusliku kristalllühtritega valgustatud vastuvõtusaali poole, kus korraldati Hispaania aristokraatia üritusi.
