Един от най-популярните музеи в Колониалния град е и най-впечатляващият по своята архитектура. Завършен около 1512 г., този дворец в готически и ренесансов стил някога е бил дом на Диего Колумб, син на Христофор Колумб, и съпругата му Мария де Толедо, племенница на испанския крал Фердинанд. С изглед към площад Испания от една страна и река Озама от друга, това е най-старата вицекралска резиденция в Америка и първият укрепен дворец, превърнат в музей, представящ мебели, произведения на изкуството, музикални инструменти и оръжия от XVI в. Вити стълбища водят към добре запазените спални на двойката и към разкошната, осветена с кристални полилеи приемна зала, където са се провеждали събития за испанската аристокрация.
