Jedno z nejoblíbenějších muzeí v koloniálním městě je zároveň jeho nejpůsobivějším architektonickým dílem. Tento gotický a renesanční palác, dokončený kolem roku 1512, byl kdysi domovem Diega Kolumba, syna Kryštofa Kolumba, a jeho manželky Marie de Toledo, neteře španělského krále Ferdinanda. S výhledem na náměstí Plaza de España na jedné straně a na řeku Ozamu na straně druhé je to nejstarší vicekrálovské sídlo v Americe a první opevněný palác, který se proměnil v muzeum představující nábytek, umění, hudební nástroje a zbraně ze 16. století. Točité schodiště vede k zachovalým ložnicím manželů a do honosného přijímacího sálu s křišťálovými lustry, kde se pořádaly akce pro španělskou aristokracii.
